3只獼猴，161張切片，4200萬個腦皮層細胞，數(shù)據(jù)量超300000G。不過兩年時間，迄今最完整的靈長類腦細胞圖譜問世。

7月12日，這項研究成果發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》。多家單位跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的106位研究人員以分工互補、高效協(xié)作的“大科學(xué)”科研攻關(guān)模式，利用華大生命科學(xué)研究院自主研發(fā)的超高精度大視場空間轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)和高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，繪制了這張目前最完整的靈長類腦細胞“說明書”。

(資料圖)

“繪制大腦圖譜就是把大腦里所有的神經(jīng)細胞和神經(jīng)聯(lián)接都記錄下來，堪比20年前人類基因組計劃繪制完成的DNA堿基序列。”論文共同第一作者、華大生命科學(xué)研究院時空組學(xué)首席科學(xué)家陳奧如此形容該圖譜的重要程度。

為什么選擇獼猴大腦

以獼猴為代表的非人靈長類動物，與人類具有95%以上的遺傳物質(zhì)同源性和最接近的基因背景及表型特征，是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究最合適的模型動物。獼猴大腦中有超過60億個神經(jīng)元，足夠復(fù)雜，又比人腦簡單，被認為是極佳的研究對象。

但了解一只猴子的大腦并非易事?！矮J猴大腦高度發(fā)達，有復(fù)雜的思維和行為指令。”陳奧說，獼猴是有情感的生命，研究時要盡量減少它們能感知的痛苦，這就限制了實驗方法和手段，增加了試驗成本和技術(shù)難度。

大腦由哪些細胞組成、細胞的空間分布有哪些規(guī)律，是腦科學(xué)領(lǐng)域的未解之謎。陳奧解釋：大腦里有很多神經(jīng)細胞，它們通過一種叫作神經(jīng)聯(lián)接的方式互相溝通和協(xié)作，進而形成一個龐大又復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

陳奧形容這個網(wǎng)絡(luò)就像一張大腦“地圖”，一旦將“地圖”繪制出來，就能知曉大腦是怎樣左右著我們智力、性格、情緒，甚至窺探到腦科疾病的發(fā)病機制，從而攻克它們。

小芯片如何給大腦“拍照”

獼猴腦圖譜研究課題的建立時間要追溯到2017年，當時因為技術(shù)限制一直無法研究大尺寸腦切片的細胞空間圖譜。這次，科學(xué)家團隊通過時空組學(xué)技術(shù)采集了獼猴大腦空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并結(jié)合高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)獲取了百萬級別的獼猴大腦皮層單細胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。

“得益于500納米級分辨率和大視場，時空組學(xué)技術(shù)能把獼猴的大腦切成了161張厚度只有10微米（相當于頭發(fā)絲直徑的十分之一）的薄片，再用一種5厘米×3厘米的時空芯片對它‘拍照’?！标悐W說，這不僅能顯示每個細胞的位置和形狀，還能捕捉每個細胞里面的mRNA分子，這些分子是基因表達的信使，可以“告訴”我們細胞在做什么。如果將傳統(tǒng)腦CT比喻為從遠處看的森林，10微米薄片就像走進森林，看清每一片樹葉和每只小動物。10微米薄片不僅可以顯示大腦的細微結(jié)構(gòu)和組織，如神經(jīng)元、突觸，還可以顯示大腦的活動和功能，如神經(jīng)信號、基因表達、代謝等。

多輪“拍照”后，科學(xué)家們就會把這些切片重新拼接成一個三維模型，一個精確的獼猴大腦3D轉(zhuǎn)錄組圖譜就誕生了。“模型不僅能展示獼猴大腦的外觀和結(jié)構(gòu)，還能展示它的功能與活動?！标悐W說。

一“核”之差的技術(shù)升級

近年來，單細胞測序技術(shù)，尤其是單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，因其可以同時檢測單細胞幾萬種基因的表達，精確定義細胞的分子學(xué)狀態(tài)，被廣泛應(yīng)用于檢測新的細胞種類。高通量就是一次測序反應(yīng)能產(chǎn)出更多的測序數(shù)據(jù)。

陳奧介紹，以往高通量單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)雖能揭示細胞之間的異質(zhì)性和復(fù)雜性，但難以處理固定或死亡的細胞樣本。此次采用的高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)與上述技術(shù)相比只多了個“核”字，卻能克服上述局限性，因為細胞核相比于整個細胞更容易保存和提取。

“我們的技術(shù)優(yōu)勢是可以同時使用時空組學(xué)技術(shù)和高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，從而獲得更全面、更精細且相互驗證和補充的生命分子信息?！标悐W說。

獼猴大腦細胞圖譜的繪制還僅僅是第一步，它只能告訴我們大腦里存在哪些細胞，卻不能告訴我們，他們是如何相互聯(lián)系和協(xié)作的。

在陳奧眼中，這就好比一部需要不斷解讀的“天書”?！拔覀冞€需對不同腦功能區(qū)的細胞進行更詳細的研究，比較個體之間、健康與病患細胞間的差異，繪制大腦細胞的聯(lián)接圖譜和功能圖譜，真正深入‘走進’這片大腦的‘森林’。”

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